数据显示rotavian基因治疗血友病A的潜力

Steve Bryson Phd Avatar

经过史蒂夫布里松博士|

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乐逸

组成的基因构建乐逸,一个调查基因治疗A型血友病并没有永久融入非人类灵长类动物的基因组,也没有引起任何迹象肿瘤或恶性肿瘤的动物。

这些是来自临床前研究的主要发现BioMarin制药该疗法的研发者,在24美国基因学会和细胞疗法(ASGCT)年会在线在线举行11-14。

“生物罗素致力于通过我们发展的经验(Lon Cardon,Phd,BioMomarin高级副总裁兼首席科学战略官员进一步进一步了解对基因治疗的科学理解。新闻稿

他补充说:“这一知识基础将有助于为我们正在研发的其他基因疗法提供信息。”“ASGCT上的研究表明,我们一直在寻求确定谁对治疗有反应,为什么有反应,反应持续多久。”

rotavian (valoctocogene roxaparvovec)使用一种无害的腺相关病毒(AAV)载体,称为AAV5,来传递该病毒的功能副本F8它包含了制造一种叫做因子VIII (FVIII)的凝血蛋白的指令。在A型血友病患者中,这种蛋白质缺失或有缺陷,导致患者经历过量和长时间的自发出血。

通过给病人的细胞提供一个功能副本F8rotavian被认为可以恢复FVIII的生成,并降低自发性出血的风险。

先前的研究表明,使用Roctavian治疗会导致分娩时的表达或活动显著变化F8跨试次和不同动物模型的个体之间的基因。

在口头报告中,题目是研究小鼠AAV5-hFVIII-SQ表达变异的机制“(摘要第68号),研究人员探讨了一些可能影响小鼠基因表达和蛋白质生产的因素。

健康的雄性小鼠接受单剂量的卵巢(AAV5-HFVIII-SQ)直接给予血液,以及它们的FVIII DNA,RNA和蛋白质水平以及其他标记进行评估。RNA是由DNA产生的中间分子,其用作蛋白质产生的模板。

研究发现肝脏AAV5载体DNA水平与FVIII蛋白水平显著相关,这表明载体在肝细胞中的摄取和加工可能是“一个重要的促进因素”。

当使用较高剂量的AAV5载体时,研究人员还发现肝脏GRP78的水平,一种负责折叠和将其他蛋白质的蛋白质的蛋白质之间存在强烈的相关性,以及血液中的FVIII蛋白水平。

研究人员写道,这表明“具有更大的折叠FVIII蛋白能力的人具有更高的折叠FVIII蛋白的能力,可以分泌更高水平的成熟蛋白质。”

确定的其他因素可能有助于基因表达可变性包括预计量胆固醇水平,AAV受体的表达模式和DNA修复机制。

“总的来说,我们证明了[乐佛教]运动员的可变性可能由多个驱动促进宿主调解的机制,“团队结束。“进一步的额外研究研究AAV5基因治疗变异的机制驱动因素正在进行中。”

AAV病毒载体携带的DNA构建体通常不会永久整合进入患者的基因组 - 所有人类基因的DNA序列。但是,零星的集成仍可能在低水平处发生。因此,需要了解这些事件及其对治疗的有效性和安全的影响。

在一幅题为“AAV5-HFVIII-SQ的稀有基因组结合在没有克隆活化或基因特异性靶向的证据证明(摘要895),研究人员专注于评估这些事件在非人类灵长类动物中的流行程度和性质。

为此,它们收集了肝脏样品并从12名雄性非人类灵长类动物中分析了DNA,在用卵巢治疗后13或26周,其在不同剂量水平上给出。

99.9%以上的载体没有发现DNA整合的迹象。研究人员写道,罕见的综合事件在600肝细胞中平均少于1位,600例肝细胞中的频率符合“对AAV载体的预期和几个数量级,”研究人员写道。

他们没有发现有整合DNA的细胞异常生长和扩张的证据,“这表明个体整合位点仅限于单个细胞或小群子代细胞。”此外,整合位点分布在整个基因组中,没有发现癌前病变、肿瘤或恶性肿瘤。

“需要持续的科学评估来更好地描述AAV基因治疗产品的整合特征,提高我们对潜在影响的理解,并阐明产品特有的风险因素,”团队说。

基于aav的基因治疗可能引发针对病毒成分、病毒基因组或传递的FVIII蛋白产物的免疫反应。临床前研究表明,使用抑制免疫的皮质类固醇治疗可能会影响这些免疫反应,导致对蛋白质表达的长期影响。

早期的研究也显示强的松Roctavian给药一周后开始治疗并没有改变小鼠FVIII的表达。

在另一张海报中,标题是皮质类固醇预防治疗对腺相关病毒(AAV)介导的基因表达的影响“(摘要338号),调查人员出发探索是否在基因治疗之前的皮质类固醇给药可能预防早期免疫反应和促进基因结构在小鼠中的表达。

动物每天接受口服泼尼松龙(2 mg / kg)总共使用携带人类a1-抗胰蛋白酶基因(编码hA1AT蛋白)的AAV5载体治疗前一天或两小时开始。对照组小鼠给予水而不是泼尼松龙。

在泼尼松龙前治疗组中,血液中HA1At蛋白的水平显着高于12周的非泼尼松组的1.5%至2.2倍。同样,与对照相比,含有载体DNA的肝细胞数量也较高。

与未处理的基团相比,预处理基团中,与预处理的基团中的HA1At蛋白水平较高水平显着相关。最后,研究人员还发现了泼尼松龙治疗组中单个小鼠之间的缺点的趋势。

“总的来说,在AAV治疗前使用皮质类固醇增加了肝脏导向的AAV表达,这与小鼠中更高水平的全长载体基因组相关,并可能代表了一个潜在的策略,以减少AAV介导的基因治疗的个体间变异,”该团队总结道。

BioMarin希望提交一份上市许可申请欧洲联盟的乐港岛在6月份,以及美国的生物学许可申请,早在2022年4月20日,监管机构需要更多的临床数据

Cardon说:“我们在ASGCT上的演讲扩展了我们在AAV科学和临床研究方面近10年的经验,以提高我们对载体、启动子、药物制剂和制造技术的关键特征的理解,以帮助我们为罕见遗传疾病患者提供具有潜在变革意义的治疗。”18新利体育登录