FVIII抑制剂明显的免疫缺陷,但可以恢复

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通过玛尔塔Figueiredo博士|

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抑制剂和Hem A

A型血友病一项研究显示,使用因子VIII (FVIII)抑制剂的患者体内B-和t -调节细胞(通常抑制免疫和炎症反应的免疫细胞)存在缺陷,但它们的水平可以通过成功的免疫耐受诱导(ITI)恢复。

这些发现阐明了ITI(给予患者消除抑制剂)是如何在体内发挥作用的,并支持了FVIII抑制剂的存在与外周免疫耐受可逆性缺陷有关的证据。研究人员指出,因此,研究结果也可能有助于识别恢复免疫耐受的新靶点。

这项研究中,“调节性细胞在甲型血友病免疫耐受诱导中的作用发表在该杂志上HemaSphere

A, FVIII血友病的标准治疗方法替代疗法供应有实验室制造的FVIII患者,他们缺失的血液凝固因子。然而,大约三分之一的患者发育抑制剂或中和抗体,对递送的FVIII,否定其有效性。

ITI是唯一已知的有效去除FVIII抑制剂的方法。它涉及在一段时间内给予人高剂量的FVIII,直到培训体训练以识别产品而不将免疫应答识别 - 一种称为免疫耐受的现象。

然而,研究人员写道:“由于迄今为止很少有研究涉及到ITI期间fviii诱导的免疫变化,ITI的工作机制尚未被完全理解。”

为了澄清这些机制,荷兰的研究人员分析了与ITI之前和之后的血友病患者的免疫细胞和与免疫耐受相关的免疫细胞和标记的水平。

第一次分析包括65例患者:28例未使用FVIII抑制剂,20例使用抑制剂,17例过去使用过抑制剂(前抑制剂患者)。其中3例患者的中和抗体自发溶解,另外14例患者通过ITI的使用而溶解。

在其他12例使用抑制剂的A型血友病患者中,也评估了ITI前后的免疫变化,并与36例抑制剂阴性患者进行了比较。值得注意的是,ITI的中位持续时间为1.6年,12例患者中有10例(83.3%)完全根除了FVIII抑制剂。

所有患者均在大学医疗中心UTRECHT的血友病治疗中心进行治疗,他们的血液样本在2001年至2018年间收集。

分析的免疫细胞包括调节性b细胞(Bregs)、调节性t细胞(Tregs)和骨髓源性抑制细胞(MDSCs)。评估耐受标记物为程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)、程序性死亡配体1 (PD-L1)、诱导t细胞共刺激因子(ICOS)和细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)。

备注,通过调节或抑制其他免疫细胞,将身体的免疫反应保持身体的免疫应答。它们可以控制或调节免疫反应不仅是外来分子,还可以对身体(自我)进行控制,这是预防自身免疫反应的关键。

虽然MDSCs主要用于癌症研究,但也被描述为参与自身免疫性疾病的耐受诱导。

结果表明,抑制剂阳性患者的烧伤频率明显较低(3.2%),与抑制剂阴性(5.9%)和前抑制剂患者(8.9%)相比。这些组中观察到Tregs和MDSC的水平或频率没有显着差异。

在耐受性标记中,CTLA4——既出现在促进免疫反应的效应t细胞上,也出现在treg细胞上——是唯一一种发现组间存在显著差异的标记。

特别是,相对于抑制剂阴性组的FVIII抑制剂患者CTLA4水平显着降低。相似但非统计学上显着,针对PD1,ICO和PD-L1观察到趋势。

值得注意的是,该数据还强调,与iti前措施相比,FVIII抑制剂根除与Bregs和Tregs频率以及Tregs上的CTLA4和PD1耐受标记水平的增加显著相关。

这与在没有抑制剂的患者中观察到的免疫细胞和耐受性标记物的稳定水平形成了对比。

研究人员写道:“我们发现,在抑制剂患者中,免疫调节细胞和标记物的频率最低,特别是在t细胞上的Bregs和CTLA4,有证据表明ITI期间逆转,支持了这些免疫调节成分在恢复对FVIII的耐受中的作用。”

“这些结果表明,现有的抗FVIII免疫应答与外围公差机制的缺陷有关,可以在ITI过程中恢复,”他们添加。

研究人员假设,Bregs可能通过产生IL-10(一种已知支持treg生成和维持的抗炎分子)来驱动免疫耐受恢复,但强调还需要进一步的研究来证实这一点。

还需要进行未来的研究来验证这些发现,并“利用所识别的关键免疫调节细胞和标记,以改善ITI协议的发展,”注意到IL-10和CTLA4可能是良好的治疗候选者,以帮助恢复免疫宽容。