科学家瞄准血友病A中FVIII抑制剂的形成

史蒂夫·布莱森博士的化身

通过史蒂夫·布莱森博士|

分享这篇文章:

通过电子邮件分享文章
FVIII抑制剂

科学家发现免疫信号蛋白BAFF可以促进中和抗体或抑制剂的形成,血液凝血因子VIII(FVIII),这可以降低FVIII的有效性替代疗法用来对待人血友病A.

他们还发现,血友病发展抗FVIII抑制剂的患者在他们的血液中具有更高的BAFF水平。

据研究人员称,调查结果还支持进一步调查利妥昔单抗,B细胞消耗治疗的潜在治疗组合,以降低抑制剂的生产,以及Belimalab(作为Benlysta出售),批准的抗BAFF药物,以改善血友病A患者的临床结果。

“鉴于FDA批准的抗BAFF抗体目前用于抑制自身免疫性疾病的免疫反应,未来的研究应该探讨这种处理与利妥昔单抗的使用,以实现血友病患者对FVIII蛋白替代治疗的患者的更好的结果,“Valder Aruda,MD,博士,该研究的联合高级作者,在一个新闻稿

这项研究中,“B细胞活化因子调节血友病A中的因子VIII免疫应答,发表在临床研究杂志

FVIII替代疗法是治疗a型血友病的标准疗法,通过向患者提供FVIII,他们缺少的凝血因子

然而,多达30%的患者最终产生了针对这些治疗方法提供的FVIII蛋白的中和抗体,降低了它们的有效性,最终使它们失效。18新利体育登录然而,患者开发这些抑制剂的原因尚不清楚。

患有FVIII抑制剂的患者可以获得免疫耐受诱导(ITI),其中将高剂量的FVIII施用一到两年以构建耐受性并避免抑制剂产生。然而,ITI是侵入性的且昂贵的,对患者构成重大负担,并且并不始终有效。

一种称为B细胞活化因子(BAFF)的蛋白质负责刺激和促进B细胞的存活,产生抗体对抗感染的免疫细胞,而且是靶向FVIII的中和抗体。

血液中BAFF水平升高与几种自身免疫性疾病有关,也导致了belimumab的开发,一种fda批准的阻断BAFF的生物疗法,主要用于治疗系统性红斑狼疮,自身免疫性疾病。

费城儿童医院的研究人员(Chec)想知道BAFF是否也可以参与血友病A患者的FVIII抑制剂的开发。

为了回答这个问题,他们使用从成人和血友病儿童收集的样品以及疾病相关的小鼠模型进行了一系列实验。

首先,他们收集了69名儿科患者的血液样本,其中24名(34.8%)有FVIII抑制剂,45名(65.2%)没有。服用和不服用抑制剂的患者在年龄、种族或疾病严重程度上没有差异。69名参与者中,只有2名女性,而且都没有服用抑制剂。

分析表明,抑制剂的儿童比没有抑制剂的抑制剂 - 1.30与0.99纳米图(Ng / ml)的抑制剂的抑制剂水平更高。

此外,在接受ITI的患者和实现耐受性的患者中,BAFF水平从1.43ng / ml在基线(开始处理之前)下降至0.81ng / ml后处理后。相比之下,在没有达到宽容的人中,BAFF水平仍然很高。

同样,在一组46例a型血友病成人患者中,22例(47.8%)有抑制剂,24例(52.2%)没有抑制剂,有抑制剂的患者BAFF水平更高(1.14 vs. 1.03 ng/mL)。

除ITI诱导耐受性外,一些患者还接受利妥昔单抗,一种旨在消耗抗体产生的B细胞的生物疗法。尽管如此,结果仍然有限,原因不明确。

该团队测量了从17例血友病患者获得的血液样品中的BAFF水平。从这些中,九次注册了一项临床研究,在临床研究中单独评估利妥昔单抗,在未能达到基于ITI的耐受性的那些中,而剩下的八个参与了不同的研究,其中给予与ITI相同的Rituximab含量相同的研究。

17名患者中的三种(17%)达到耐受性 - 在接受Rituximab和ITI的组合后单独用Rituximab治疗后1。

在未能达到耐受性的14名患者中,BAFF水平从基线增加了三倍(0.89至2.66英镑)。虽然BAFF水平也在实现耐受性(0.78至20.60ng / ml)的那些中,但余量有限的统计比较。

接下来,研究小组测试了用抗BAFF抗体(类似于belimumab)阻断BAFF是否可以防止或消除在两种A型血友病小鼠模型中产生FVIII抑制剂。

一个血友病A鼠品系在人FVIII免疫前给予抗baff抗体或对照。14只接受抗baff治疗的小鼠中只有3只出现了抑制剂,而对照组中10只小鼠中有9只出现了抑制剂,这表明抗baff治疗降低了23%的抑制剂形成风险。

在抗baff治疗后22周反复注射人FVIII来测试长期耐受性。一半的小鼠产生了高效(滴度)抑制剂,而其余的小鼠产生了低效(滴度)抑制剂。

因此,单剂量的[抗BAFF抗体]足以防止在HA [血友病A]小鼠中形成高滴度抑制剂,其持续效果(超过22周)超出相对缩短的初始期限BAFF级别(四周),“团队写道。

第二种血友病模型用于探讨抑制剂抗BAFF治疗的影响。单独用抗CD20抗体(类似于Rituximab的B细胞耗尽剂),单独或两者均用抗CD20抗体处理小鼠。

分析表明,抗CD20抗体处理的小鼠在BAFF水平上具有三倍,并且通过添加抗BAFF来减轻这种兴起,这与单独的抗禁止相似。

值得注意的是,与对照组相比,只有联合治疗导致了抑制剂水平的显著下降,即使是在重复注射人FVIII后。FVIII特异性b细胞在治疗动物中也部分减少。

“我们的数据表明,BAFF可能调节FVIII抑制剂的生成和维持,以及抗FVIII的B细胞,”Arruda说,他也是CHOP的研究员和CHOP因子VIII免疫原性研究中心的主任。

“总之,我们的数据建立了[抗baff]治疗结合[抗cd20]治疗根除[血友病A]患者的FVIII抑制剂的潜力,”该团队总结道。